山东省第一次子宫内膜异位症学术研讨会

透明细胞癌发病率占所有卵巢恶性肿瘤的5%-10%，临床发病相对罕见，子宫内膜异位症是重要的风险因素，已报道30-35%的透明细胞癌与之有关。卵巢透明细胞癌通常发生于年轻女性，诊断时多为早期，往往与子宫内膜异位症有关。一般来说，早期患者的生存结局良好，而晚期患者的生存结局较高级别浆液患者还要差。卵巢交界性子宫内模样囊腺瘤是一种非常罕见的疾病，大概占卵巢交界性肿瘤的2%-3%。目前研究表明，卵巢交界性子宫内模样囊腺瘤是卵巢子宫内膜异位症向卵巢高分化子宫内膜样腺癌转化的过度状态，也就是癌前病变。虽然，卵巢癌以及卵巢交界性肿瘤的指南已经非常完善，但是，目前来说，大多数指南没有根据不同组织学类型给予不同的推荐。

本文中结合两个病例，由李春艳教授主持，淄博市中心医院苏姗教授、德州市人民医院王晶教授、泰安市中心医院刘敏教授、山东第一医科大学附属省立医院魏增涛教授、山东中医药大学第二附属医院丁小秋教授、临沂市中心医院刘洪云教授对卵巢透明细胞癌、卵巢交界性肿瘤的治疗要点和保留生育功能治疗相关问题进行探讨。

病例介绍

病例一：K女士，47岁。

一、病史：

主诉：因“间断发热1月，检查发现盆腔肿物9天”入院。

既往史：2010年因“宫颈癌IA1期”行全子宫切除术。

二、妇科检查：

右附件区囊实性肿物，直径约12cm，活动稍差，轻压痛。左附件区未及明显异常。

三、辅助检查：

妇科超声：左侧卵巢囊肿，22×16mm，透声可；右附件区囊实性包块，127×77mm，实性为主，边界尚清，回声不均质。CDFI：探及血流信号，RI：0.6。

全腹CT：盆腔内团块状软组织密度影，10×6.7cm，密度不均；左附件区囊状低密度影，1.3×2.0cm；盆腔积液。

胃肠镜：大致正常。

肿瘤标志物：癌胚抗原：2.76ng/ml；

甲胎蛋白：0.93ng/ml；

人绒毛膜促性腺激素：380.40mIU/ml；

神经元待异性烯醇化酶：14.61ng/ml；

糖类抗原CA-125：173.80U/mL↑；

糖类抗原CA-724：19.74ng/ml↑；

糖类抗原CA15-3：17.82U/mL；

糖类抗原CA19-9：81.83U/ml↑；

鳞癌抗原(ScCA)：0.60ng/ml。

四、术前诊断：

1、盆腔肿瘤

2、盆腔积液

3、宫颈癌术后

五、治疗：

行剖腹探查术，术中见：①腹水：血性腹水，约300ml；②右附件：右侧卵巢实性肿瘤，大小约12×10cm，呈分叶状；③左附件：左侧卵巢直径约6cm，多发紫蓝色囊肿，直径约2-3cm不等；左侧输卵管增粗；④阑尾：阑尾长约12cm，增粗，远端水肿充血粘连于盆腔腹膜；⑤上腹部：肝胆胰脾未及异常；⑥淋巴结：盆腔及腹主动脉旁未触及肿大淋巴结。遂切除双侧附件送快速病理，结果提示：双侧卵巢恶性肿瘤。因此，进一步行双附件+大网膜+阑尾切除术。术后病理为：（双侧）卵巢透明细胞腺癌（右侧10×9.5×8cm及9×8×6.5cm，左侧2.5×2×2cm）及（右侧）子宫内膜异位症，肿瘤侵犯（右侧）输卵管，（左侧）输卵管、阑尾及大网膜均未见转移。

六、术后诊断：

1、双侧卵巢透明细胞腺癌（ⅠC期）

2、阑尾炎

3、宫颈癌术后

七、辅助治疗：

术后给予顺铂100mg腹腔灌注，恢复好，按期出院。

病例二：L女士，51岁。

一、病史：

主诉：因“发现盆腔包块进行性增大8年”入院。

二、妇科检查：

左附件区包块，直径约10cm。

三、辅助检查：

妇科超声：左附件区囊性肿物，102×56mm。子宫多发肌瘤，大者约58×50mm（前壁下段）、

66×41mm（前壁）。

肿瘤标志物：未见明显异常。

癌胚抗原：1.09ng/ml

糖类抗原CA-125：14.30U/mL

人附睾蛋白4：55.70Pmol/L

罗马指数（绝经前）：9.40

罗马指数（绝经后）：12.33

四、术前诊断：

1、卵巢肿瘤

2、子宫多发性平滑肌瘤

五、治疗：

根据患者年龄及意愿，选择手术治疗，手术方式：全子宫+双附件切除术。术中见：子宫增大如孕3+月妊娠大小，形态失常，前壁宫底及前壁下段右侧见肌瘤突起，直径分别约7cm、6cm。右侧卵巢萎缩约1×0.5cm，右侧输卵管未见明显异常。左侧卵巢囊肿，大小约10×6cm，包膜完整。左侧输卵管未见明显异常。术后病理提示：（左侧卵巢）子宫内膜异位症伴交界性子宫内膜样囊腺瘤形成、陈旧性出血含铁血黄素沉积。

六、术后诊断：

1、左侧卵巢交界性子宫内模样囊腺瘤

2、子宫多发性平滑肌瘤

讨论问题

1、上述两位患者的治疗有无不足?

2、上述两位患者的后续治疗及随访?

3、年轻患者能否保留生育功能?

专家观点

苏姗教授：

卵巢透明细胞癌的临床发病率相对较低，分为原发性和继发性。继发性透明细胞癌中，一部分患者是由子宫内膜异位症恶变而来。Ⅰ期、Ⅱ期患者发病率占该类疾病总发病率的60%，且早期患者预后较好，Ⅰ期患者5年生存率达90%。卵巢透明细胞癌的临床治疗以手术为主。一些回顾性研究显示，对于年轻、有保留生育要求的ⅠA期患者，可以保留生育功能，但是ⅠC期患者复发率为37%，是否保留生育功能存在争议。目前尚缺乏卵巢透明细胞癌保留生育功能治疗的前瞻性研究。卵巢透明细胞癌对铂类药物化疗的敏感度低，是临床棘手问题，但是有些研究显示，对于肾脏转移性透明细胞癌，抗血管生成药、PD-1治疗有一定效果。卵巢癌透明细胞癌和肾脏透明细胞癌有一定的同源性，所以，未来是否可以尝试在卵巢透明细胞癌的临床治疗过程中加用此类靶向抑制剂，是值得探索的问题。

卵巢交界性肿瘤一般好发于年轻女性，且早期多见，临床预后较好，因此，对于早期、年轻有生育要求的患者，可以保留生育功能。但是，对治疗要求严格，术中要全面探查盆腹腔，包括腹腔冲洗液细胞学检查、对可疑病灶的多点活检等，术后要严密随访，制定个体化的治疗方案。

王晶教授：

卵巢透明细胞癌、卵巢交界性子宫内模样囊腺瘤在临床上十分少见，目前已有证据表明，其与子宫内膜异位症有密切关系。对于卵巢透明细胞癌如果选择保留生育功能治疗还需持慎重态度。有研究认为，由于OCCC的肿瘤细胞增殖指数较低，生长较慢，所以临床OCCC的早期患者所占的比例较大，Ⅰ、Ⅱ期患者占59%～71%，大多数为Ⅰ期患者，5年生存率约为90%。但是，晚期患者的生存时间明显低于卵巢高级别浆液性癌。虽然临床观察和分子生物学分析将OCCC归为生物学行为相对温和的Ⅰ型EOC，但其临床表现却更像Ⅱ型EOC，其复发率高，常规化疗效果明显低于其他组织学类型的EOC，易发生耐药，且在晚期患者中化疗耐药表现更加明显，预后更差。因此，早期OCCC患者保留生育功能手术中要进行全面分期，全面探查盆腹腔，评估除单侧卵巢外，有无其他隐蔽的转移病灶，并多点活检，还要重视腹腔冲洗液细胞学检查，尤其，病例一患者术中血性腹水300ml，此时，应该送病理检查，这对明确诊断和指导治疗更有意义。对于该类患者还面临一个重要问题，就是手术中主要依靠术中快速病理检查进行治疗决策，但是这对病理科医生是一个十分严峻的考验，术中难以给予明确的病理学检查，多需要免疫组化或常规病理确诊。因此，对于年轻的卵巢透明细胞癌患者，手术治疗应该保持神圣态度，可先保留对侧卵巢和子宫，术后再根据常规病理进一步制定治疗策略。

目前业内对于卵巢交界性肿瘤的治疗意见基本一致，就是对于有指征的患者可以保留生育功能，并根据病变范围选择合适的手术方式。单侧卵巢病变者，可选择单侧附件切除，双侧卵巢病变者，建议做双侧卵巢病变剥除。同时术中应对盆腹腔进行充分探查，对病变可能累及范围进行充分评估，明确子宫及对侧附件外观有无异常，并根据术中快速病理检查，了解卵巢肿瘤的病理类型。病例二病例陈述过程中，没有关于盆腹腔探查的描述，但对于卵巢交界性肿瘤行子宫+双附件切除术，并行全面探查后，未发现大网膜、阑尾等其他异常时，目前一致意见是不需要再做化疗。鉴于卵巢交界性肿瘤复发时间延迟，随访时间应超过5年(B级)，注意系统查体(B级)，如果初始CA125升高，建议采用CA125随访，保守性手术术后可采用经阴道和经腹部超声随访(B级)。卵巢交界性肿瘤常见复发部位仍然是盆腔，术后随访是需关注盆腔、腹膜等部位。

刘敏教授：

由于术前无法预知肿瘤性质和手术病理分期，因此卵巢肿瘤的手术探查就像是开“盲盒”。两个病例中，术前检查十分充分，相关胃肠镜、CT和实验室检查有利于排除胃肠相关来源的恶性肿瘤。根据个人经验，对于卵巢肿瘤，还可以加做乳腺相关检查，因为作为雌孕激素的靶向器官，乳腺、卵巢、子宫有时可视作为一体。同时，HE4检查在绝经前卵巢肿瘤诊断中是十分重要的参考检查。此外，建议年轻医生，在肿瘤诊治的临床工作中，病史采集时，可以追踪其家族史，这对其家族性遗传学咨询、疾病风险评估以及健康指导有非常重要的意义。

卵巢透明细胞癌、卵巢交界性肿瘤的随访相关指南中已经有十分清晰的建议，应遵循指南，规范随访。卵巢透明细胞癌早期治疗效果较好，但是晚期患者比卵巢高级别浆液性癌更难以治疗，面临着无药可治和难治问题，需根据指南、患者具体情况、对药物反应采取相应治疗。

对于卵巢肿瘤要求保留生育功能者，更强调多学科会诊、合作，尤其卵巢来源、性质不明时，一定要进行术前的妇瘤科、生殖医学科、心理科等MDT会诊，评价生育能力，给予心理疏导，综合决策，更有利于患者的临床获益。对于年轻、有生育要求的早期卵巢交界性肿瘤患者，均可行保留生育功能的手术。关于卵巢透明细胞癌，对于希望保留生育功能的ⅠA期患者，可以考虑行患侧附件切除，而保留健侧附件和正常子宫的全面手术分期后保留生育功能。但是对于子宫内膜异位症相关的透明细胞癌，其平均发病年龄比其它类型透明细胞癌年轻10岁，子宫内膜异位症病史时间越长，所引发的透明细胞癌恶性程度越高，研究已经证实其时间正相关性。由于子宫内膜异位症有具有侵袭性，常有组织粘连，手术过程中不可避免的要分离粘连，然而，分离粘连过程中，肿瘤破裂是十分常见的。由于术前无法获悉肿瘤的性质，如果肿瘤为良性，即便肿瘤破裂对患者的治疗效果和预后也无甚影响，然而，如果肿瘤为恶性，如透明细胞癌、粘液性卵巢癌，破裂后若发生盆腹腔种植转移，将给临床治疗带来惨痛教训。因此，对于不明性质的卵巢肿瘤手术入路该如何选择、如何避免肿瘤破裂导致的恶性肿瘤转移种植等，是临床医生十分纠结和困惑的问题。

魏增涛教授：

卵巢透明细胞癌患者是否可以保留生育功能，需要满足以下条件：（1）肿瘤分期早（ⅠA期），（2）肿瘤细胞分化好，（3）全面评估：是所有卵巢恶性肿瘤治疗的第一要素，不论肿瘤是否破裂，只要术中快速冰冻病理检查提示为恶性肿瘤趋向，一定要进行全面分期，尤其是年轻、有保留生育功能的患者，更是要如此，且要与患者家属充分沟通保留生育功能的相关风险，获得其知情同意后，根据其意愿选择是否保留生育功能的手术。

关于肿瘤破裂问题，肿瘤自然破裂和手术操作导致的肿瘤破裂对患者预后影响不同。肿瘤自然破裂者，一般有较长的肿瘤生长病程，存在种植转移，可严重影响治疗效果和预后。手术操作导致的肿瘤破裂相对而言影响较小，因为通过反复冲洗，可最大程度减少盆腹腔残留恶性肿瘤细胞数。虽然一般不将手术操作导致的肿瘤破裂作为预后评估因素，但手术过程中应操作谨慎，尽量减少破裂的发生。

关于卵巢肿瘤手术入路的选择，一般需要结合患者病情、肿瘤标记物、肿瘤的大小、手术医师能力等进行选择。

丁小秋教授：

对于卵巢透明细胞癌和卵巢交界性肿瘤的诊治，临床医生不仅要关注典型病例，更要关注特殊、少见、不典型病例的诊治。根据国家目前生育政策，保留生育功能的治疗是提倡的。目前公认的观点是，内异症癌变或癌前病变相对来说预后较好，然而是否保留生育功能，要综合患者病情评估、生育力评估以及患者、家属充分知情同意后再作出决策。

刘洪云教授：

病例一中患者10年前因宫颈癌行手术治疗时，未发现子宫内膜异位症，然而10年后患者从子宫内膜异位症发展为卵巢透明细胞癌，符合多项内异症恶变的8条临床高危因素：（1）病史长（10～15年）。（2）年龄超过45岁。（3）卵巢内异症囊肿过大，直径超过10cm，或者有明显的增大趋势。（4）绝经状态。（5）绝经后复发，疼痛节律改变，痛经进展或呈持续性不痛。（6）血清CA125＞200kU/L。（7）影像学检查发现卵巢囊肿内有实质性或乳头样结节或病灶，血流丰富。（8）应于术中常规检查标本并送冰冻切片。患者从宫颈癌到卵巢透明细胞癌，应高度怀疑患者的遗传易感性，可进行基因测序检查，排除其他可能存在的基因突变肿瘤相关疾病。

病例二中患者盆腔肿块病史8年，无法准确判断卵巢交界性肿瘤是新发还是由子宫内膜异位症恶化而来，因此，对于围绝经期或绝经后的子宫内膜异位症患者，没有生育要求，首先考虑手术。

透明细胞癌和卵巢交界性肿瘤的后续治疗及随访应遵循指南推荐。

一些基因组测序和蛋白组分类研究表明，子宫内膜异位症恶变与其存在一定相关性。对于年轻、有保留生育功能要求的子宫内膜异位症恶变、卵巢透明细胞癌、卵巢交界性肿瘤患者，应尽量在手术前行基因测序检查，这对评估术后是否会发生转移、治疗方式的选择、手术范围的选择有一定的指导意义。对于无法保留生育功能但有生育要求的肿瘤患者，是否可以在肿瘤治疗前采用卵巢组织冻存、卵子冻存等技术，为患者未来生育提供可能，是值得进一步探索和研究的问题。

总结

对于与子宫内膜异位症密切相关的卵巢透明细胞癌、卵巢交界性肿瘤且有保留生育需求的患者，术前需要对病情、生育力进行全面评估，患者及家属对相关手术风险应充分知情，术中全面分期，仔细探查，术后严密随访。其中，多学科协作能为患者带来更多的临床获益，基因组测序技术对临床治疗和后续健康指导有一定意义，卵巢组织冻存、卵子冻存等卵巢生育力保存技术，可能给患者带来更多的生育希望。

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