近日，2021阿尔茨海默病（AD）防治热点问题研讨会在线上召开。会上，首都医科大学宣武医院韩璎教授分享了AD临床前期的药物与非药物疗法。我们来一起学习下！

AD共分6个阶段，临床前期可潜伏20年！

中国AD痴呆患病率正逐年攀高。2020年《柳叶刀·公共卫生》刊文称，中国60岁以上老人中AD人群占3.94%（1040万），血管性痴呆为1.57%（392万），其他痴呆为0.53%（132万），轻度认知功能障碍（MCI）为15.5%（3877万）。这些庞大的数字背后，是无数家庭的沉重经济负担和精神折磨。

图1：我国不同类型痴呆患病率情况

图2：痴呆患病率与年龄关系

目前，根据2018年国际最新标准将AD分为6个阶段。

• 阶段1：仅有淀粉样蛋白（Aβ）阳性；
• 阶段2：出现主观认知下降（SCD）；
• 阶段3：MCI；
• 阶段4：AD1，轻度AD痴呆；
• 阶段5：AD2，中度AD痴呆；
• 阶段6：AD3，重度AD痴呆。

其中，前两个阶段合称AD临床前期，这一“潜伏期”可长达20年。对于AD防治最关键就在于早期发现，临床前期若能及时干预，可使患者终身维持在临床前期而不进展，保证生活质量。

然而，此前AD临床前期毫无干预药物。直到2019年12月国产原研药物甘露特钠问世，才填补了这一空白。今年6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）还批准了靶向淀粉样蛋白治疗AD的单克隆抗体药物上市，用于AD临床前期的治疗。AD临床前期终于有药可治了！

到了AD痴呆阶段，治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂等，但仅能改善症状，延缓疾病进程，不能逆转病情，与临床前期治疗相比，疗效大打折扣。

AD临床前期终于有了实力派新药

AD病理机制复杂，目前治疗药物往往仅针对单一靶点，这可能是造成现有药物疗效不佳的重要因素。因此要想实现AD治疗突破，需要综合性、多靶点的治疗策略。

AD经典治疗药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀及美金刚等，均属于递质替代疗法。这些药物如前所述，不能阻止更不能逆转AD进程，导致公众产生“AD不能预防也不好治疗”的误解。实际上，AD患者脑内的“老年斑”——淀粉样斑块——早在临床症状发生20年前就会出现，因此这一阶段的治疗至关重要。

目前，借助甘露特钠等药物，已经可以做到在临床前期治疗AD。

根据2019年耿美玉教授的研究成果，在AD发病进程中，肠道菌群组成会发生变化，引起代谢产物异常，刺激外周免疫细胞Th1浸润大脑，激活脑内M1型小胶质细胞，引起AD相关神经炎症，导致认知功能下降。而甘露特钠可以重塑肠道菌群，抑制异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞浸润大脑，降低神经炎症，同时抑制Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化，达到治疗AD的目的。

目前，此药已应用于我国临床，收到不错的反馈。

不吃药，也有多种手段防止AD发生

近年来，针对AD临床前期SCD阶段的非药物干预措施，临床上也已开展探索。韩璎教授课题组的盛灿博士针对SCD阶段非药物干预进行系统回顾与Meta分析，结果显示此阶段开始干预是有效的。

SCD阶段非药物干预有避免药物副作用、充分发挥认知储备等益处，且SCD阶段异质性高，非药物干预能够涵盖SCD的各种类型，作用更广泛。干预手段包括益生菌、功能性食品、认知训练、生活方式、饮食结构、光照治疗、音乐和舞蹈治疗以及正念冥想治疗等。

肠道微生物在AD病程中所发挥的作用近年来越来越受到重视。肠道菌群失调导致AD的机制可能包括：

• 肠道菌群失调引起促炎症因子、脂多糖等增多，破坏肠道渗透性，进而增加体循环微生物、微生物产物及炎症因子含量，进一步破坏血脑屏障，引起中枢神经系统（CNS）炎症和神经退变；
• 肠道菌群失调引起肠神经系统中Aβ聚集增多，从而导致CNS中Aβ增多，引起神经炎症和神经退变；
• 体循环中微生物产物也可促进CNS中Aβ沉积。

粪便检测发现，AD患者肠道微生物的种类、数量均发生改变，如双歧杆菌含量下降，拟杆菌增加等。韩璎教授课题组也发现，与正常对照相比，SCD人群中抗炎肠道微生物丰都显著降低。

微生物药物的开发利用则有助于优化个体菌群，例如植物木脂素可通过优化肠道菌群来提高人体免疫力。

认知干预主要指采用非药物干预手段对认知功能进行直接或间接治疗，包括认知刺激、认知康复和认知训练3种。一项针对小鼠的研究发现，体育锻炼和认知训练在保护认知功能、减轻Aβ毒性对记忆的损害、组织氧化应激和海马结构损害等方面发挥有效作用；另有研究显示，认知训练可同时改善认知功能及情绪障碍。

不健康的生活方式及高风险基因的携带与痴呆发病显著相关。恢复健康的生活方式则可以显著降低风险基因携带者的痴呆发生率。建议戒烟、规律运动、合理膳食、适度饮酒。

此外，饮食应格外注意低糖、低脂，研究显示高糖高脂摄入会改变肠道微生物的种类，引起肠道功能失调，甚至导致认知功能减退。铝的摄入、维生素D水平过低等与痴呆风险升高有关，而不饱和脂肪酸、抗氧化剂、维生素B、地中海饮食可有助于降低痴呆风险。

研究显示，认知功能受生物节律及光照的非视觉效应调节，光照对认知的调节受光照时间、光子密度及波长的影响。韩璎教授课题组在2019年开展了SCD人群和正常老人的光照刺激非药物干预疗法研究，发现光照疗法对改善老年人认知有效。

音乐和舞蹈对AD患者具有强大的良性影响，可通过提供记忆刺激、情绪调节和社交互动来改善患者生活质量。

另外，针对一些大众最关心的问题，韩璎教授也作出解答：

1.目前我国AD患者预后如何？确诊后平均可生存多少年？

韩璎教授：由于我国老百姓对AD观念相对落后，往往到了中重度痴呆阶段才就医，因而预后大多不理想，确诊后平均生存仅5~10年。如果能够在MCI或者轻度AD痴呆阶段确诊，生存期可以明显延长，个别人甚至能够达到20年。

2.AD临床前期的检出率如何？怎样进一步促进AD的早期发现？

韩璎教授：随着影视作品的宣传，老百姓对于AD概念不再陌生，但对AD临床前期的临床表现还不是十分清楚，有待于进一步的科普宣传。如果全民对于AD临床前期SCD的概念掌握了，就离早期发现不远了。

3.您的课题组关于AD临床前期治疗目前还有哪些重要发现？下一步研究方向是什么？

韩璎教授：我们课题组长期致力于AD的早期发现。2014年Jessen教授在国际上首次提出AD临床前期SCD的概念后，我们积极进行针对SCD的早期诊断研究，目前已经可以做到对于SCD患者进行早期诊断与鉴别诊断。但是在治疗上限于国内外研究形势，直到2021年才开始探索AD临床前期的早期治疗。

[转载来源：医学界神经病学频道]

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